Spinalonga, położona przy północnym wejściu do Zatoki Elounda, ma powierzchnię 85 akrów i znajduje się na wysokości 53 metrów. Wyspa została pierwotnie ufortyfikowana w starożytności, najprawdopodobniej w okresie hellenistycznym (323 p.n.e.-30 p.n.e.), za pomocą masywnego ogrodzenia, w celu ochrony wejścia do portu starożytnego miasta Olous.
Olous i jego okolice zostały opuszczone w VII w. z powodu najazdów arabskich w rejonie Morza Śródziemnego.
Miasto pozostało opuszczone aż do połowy XV w., kiedy Wenecjanie zaczęli wykorzystywać te tereny do zbierania soli w słonych wodach zatoki. Tym samym obszar zyskał znaczenie jako ośrodek handlowy i był systematycznie zasiedlany.
Starożytna nazwa wyspy brzmiała Kalydon, jednak po jej zajęciu przez Wenecjan nazwano ją Spinalonga, co oznacza „długi cierń”.
Na ruinach starożytnego zamku Wenecjanie zbudowali potężną fortecę, zaprojektowaną zgodnie z zasadami zabudowy systemu bastionowego przez Genese Bressaniego i Latino Orsiniego.
W czasie okupacji weneckiej twierdza służyła celom wojskowym. Budynki istniejące wewnątrz przeznaczone były na potrzeby garnizonu.
Podczas wojny kreteńskiej (1645-1669) uchodźcy i rewolucjoniści (Chainidzi) uciekli na Spinalongę i z bazy na wyspie nękali Turków. Spinalonga pozostawała w rękach Wenecjan aż do 1715 r., kiedy to została podbita przez Turków.
W pierwszych wiekach okupacji tureckiej twierdza była marginalizowana i wykorzystywana jako miejsce wygnania i izolacji. Jednakże pod koniec XIX w. uległo to zmianie. Wzrosła rola portu Spinalonga, który uzyskał pozwolenie na handel eksportowy. W połowie XIX w. na wyspie zgromadziła się duża liczba mieszkańców, w większości kupców i marynarzy, którzy wykorzystywali bezpieczeństwo ufortyfikowanej osady do eksploatacji szlaków handlowych we wschodniej części Morza Śródziemnego.
Życie tej osady zostało gwałtownie przerwane w związku z wydarzeniami politycznymi, jakie miały miejsce na Krecie w ostatnich latach XIX w. Niepewność, jaka panowała wśród Turków z Krety w związku z rewolucyjnymi działaniami chrześcijan, zmusiła większość mieszkańców Spinalongi do emigracji. Od 1897 r. na wyspie, przez około rok w samej Spinalondze, stacjonowały francuskie siły zbrojne.
Jednak w 1903 r. Państwo Kreteńskie zdecydowało się wykorzystać opuszczoną wyspę do stworzenia szpitala dla trędowatych i odizolowania tam chorych przeniesionych z Krety. Początkowo przeniesiono tam 250 pacjentów. Po 1913 r., kiedy Kreta zjednoczyła się z Grecją, zaczęło napływać więcej pacjentów z całej Grecji i zagranicy.
Pacjenci mieszkali w budynkach dawnej osady tureckiej oraz w nowoczesnych budynkach wybudowanych w latach trzydziestych XX wieku. Działalność budowlana związana z siedzibą trędowatych przyniosła radykalne zmiany w zabudowie osady i fortyfikacjach twierdzy.
Trudne życie pacjentów, którzy do tego czasu przebywali na wyspie, naznaczyło to miejsce i pozostawiło emocjonalny bagaż, czyniąc z wyspy pomnik męczeństwa i pamięci historycznej.
Na szczęście wraz z postępem medycyny i możliwością zastosowania antybiotyków udało się opanować chorobę i w 1957 r. zamknięto dom dla trędowatych.
Po 1957 r. wyspa przez wiele lat pozostawała nieużytkowana, aż do lat 70. XX wieku, kiedy rozpoczęły się tu, i nadal trwają, prace restauratorskie i naprawcze, które mają na celu odnowić weneckie mury, budynki i drogi.
Obecnie twierdza i miasto Spinalonga są w bardzo dobrym stanie, a wyspę co roku odwiedzają tysiące turystów. Kandyduje ona do włączenia na Listę Światowego Dziedzictwa UNESCO.