Spinalonga hat eine Fläche von 85 Hektar und eine Höhe von 53 Metern und befindet sich am nördlichen Ende der Bucht von Elounda. Die Insel wurde ursprünglich im Altertum, höchstwahrscheinlich während der hellenistischen Periode (323–30 v. u. Z.) befestigt. Die mächtige Befestigungsanlage diente dazu, die Einfahrt zum Hafen der antiken Stadt Olous zu schützen.
Aufgrund der arabischen Invasionen im Mittelmeerraum wurden Olous und die weitere Umgebung im 7. Jahrhundert aufgegeben.
Die Stadt blieb bis Mitte des 15. Jahrhunderts verlassen, als die Venezianer das Gebiet nutzten, um aus dem Wasser der Bucht Salz zu gewinnen. Die Gegend entwickelte sich zu einem bedeutenden Handelszentrum und wurde systematisch neu besiedelt.
In der Antike trug die Insel den Namen Kalydon, aber nach der Besetzung durch die Venezianer wurde sie „spina lunga“ genannt, was so viel bedeutet wie „langer Dorn“.
Auf den Ruinen einer alten Burg errichteten die Venezianer eine mächtige Festung, die von Genese Bressani und Latino Orsini im Stil einer Bastion entworfen wurde.
Während der venezianischen Zeit wurde die Festung für militärische Zwecke genutzt, und die Gebäude innerhalb der Anlage waren von den Bedürfnissen der Garnison bestimmt.
Während des Krieges um Kreta (1645–1669) wurde Spinalonga zu einem Zufluchtsort für Flüchtlinge und Rebellen (Hainiden), die von der Insel aus die osmanischen Invasoren bekämpften. Die Insel blieb jedoch bis 1715 in venezianischer Hand, als sie von den Türken erobert wurde.
In den ersten Jahrhunderten der türkischen Besatzung verlor die Festung an Bedeutung und wurde als Ort des Exils und der Isolierung genutzt. Ende des 19. Jahrhunderts änderte sich die Situation jedoch, denn der Hafen von Spinalonga erhielt die Lizenz für den Exporthandel. Mitte des 19. Jahrhunderts lebte eine große Zahl von Einwohnern auf der Insel – die meisten von ihnen Kauf- und Seeleute, die von der Sicherheit der befestigten Siedlung profitierten, um die Handelsrouten des östlichen Mittelmeers zu nutzen.
Doch das Leben der Siedlung wurde durch die politischen Entwicklungen auf Kreta in den letzten Jahren des 19. Jahrhunderts jäh unterbrochen. Die revolutionären Aktivitäten der Christen zwangen die Mehrheit der muslimischen Einwohner von Spinalonga zur Auswanderung, und ab 1897 wurden französische Truppen auf der Insel stationiert.
Im Jahr 1903 erließ der kretische Staat einen Beschluss, die verlassene Insel für die Errichtung einer Leprastation zu nutzen und die Leprakranken Kretas dort zu isolieren. Zunächst wurden 250 Patienten nach Spinalonga verlegt. Doch nachdem Kreta 1913 mit Griechenland vereinigt wurde, kamen immer mehr Patienten aus Griechenland und dem Ausland hinzu.
Die Patienten lebten in den alten Häusern der muslimischen Siedlung, aber auch in moderneren, in den 1930er Jahren errichteten Gebäuden. Die Nutzung als Leprakolonie führte zu einer grundlegenden Veränderung der Siedlung und ihrer Befestigungsanlagen.
Fortan prägte das harte Leben der Patienten auf Spinalonga die Insel als einen Ort des Martyriums und der herzzerreißenden Erinnerungen.
Mit dem Fortschritt der Medizin und dem Einsatz von Antibiotika konnte die Krankheit schließlich besiegt werden und die Leprakolonie wurde 1957 geschlossen.
Nach 1957 blieb die Insel viele Jahre lang ungenutzt; erst in den 1970er Jahren wurden Restaurierungs-, Reparatur- und Verbesserungsarbeiten an den venezianischen Mauern, Gebäuden und Straßen begonnen, die bis heute andauern.
Heute sind die Festung und der Ort Spinalonga in einem sehr guten Zustand. Die Insel wird jedes Jahr von tausenden Gästen besucht und ist ein Kandidat für die Aufnahme in das UNESCO-Weltkulturerbe.