Το αρχαίο όνομα «Λευκή», όπως το αναφέρει ο Πλίνος, αποδίδεται στη λευκή ανταύγεια των ασβεστόλιθων και της μάργας στο φως του ήλιου.
Το σημερινό όνομα «Κουφονήσι», οφείλεται στα πολλά κοιλώματα και τις σπηλιές που έχουν δημιουργηθεί από τη θάλασσα και τη βροχή, σμιλεύοντας τα μαλακά πετρώματα.
Όπως έδειξαν και οι ανασκαφές, το νησί άκμασε πολύ κατά τους Ρωμαϊκούς χρόνους, όπως αποδεικνύει και το θέατρο χιλίων και πλέον θέσεων, που βρέθηκε εκεί. Κατά την αρχαιότητα, ήταν σημαντικό σημείο αλιείας σπόγγων και επεξεργασίας της πορφύρας, του γνωστού γαστερόποδου, από το οποίο έβγαζαν το περιζήτητο χρώμα των αρχαίων και των βυζαντινών, την πορφύρα. Το νησί είχε και στρατηγική σημασία, λόγω θέσης και διεκδικήθηκε από τους κατοίκους της Ιτάνου και της Ιεράπετρας. Τελικά το κέρδισε η Ίτανος.
Τον 20ο αιώνα έγιναν ανασκαφές που απέδωσαν εκπληκτικά ευρήματα. Ανάμεσα στα άλλα και ένα λίθινο θέατρο, το νοτιότερο αρχαίο θέατρο της Ευρώπης, χωρητικότητας 1000 θέσεων και ένας σημαντικός οικισμός, που λεηλατήθηκαν και καταστράφηκαν κατά την αρχαιότητα. Επίσης ήλθε στο φώς μια μεγάλη έπαυλη, από την οποία σώζονται οκτώ (8) δωμάτια και ένα άλλο σπίτι στον οικισμό με 16 δωμάτιο. Όμως, το σημαντικότερο ίσως όλων των κτιρίων, είναι ένα ρωμαϊκό κτίριο δημόσιων λουτρών, που χρησιμοποιήθηκε από τον 1ο έως τον 4ο αιώνα μ.Χ. με εμφανή δείγματα πολυτελούς διακόσμησης.
Ακόμα στο νότιο τμήμα του νησιού, βρέθηκε ένας ναός που γλύτωσε και δεν συντηρήθηκε χιλιάδες χρόνια μέχρι το 1920 που καταστράφηκε ολοσχερώς, για να χτισθεί ένας σύγχρονος φάρος. Έχουν βρεθεί μεγάλα κομμάτια από το λατρευτικό άγαλμα του ναού και πολλά μικρότερα έχουν εντοιχισθεί στο φάρο.
Στις αρχές των βυζαντινών χρόνων το νησί ήταν ησυχαστήριο μοναχών, οι οποίοι χάραζαν μορφές αγίων και επιγραφές στη Λατινική γλώσσα, σε σπηλιές που βρίσκονται στη δυτική ακτή. Μάλιστα σε μια επιγραφή, αναφέρεται η χρονολογία 1638. Τέλος στα βόρεια του νησιού, υπάρχει το όμορφο εκκλησάκι του Αγίου Νικολάου, προστάτη των ναυτικών της περιοχής. Σήμερα, το νησί αποτελεί καταφύγιο των ψαράδων στους δυνατούς ανέμους και τη θαλασσοταραχή του Λιβυκού.
Τα τελευταία χρόνια, αναγνωρίσθηκε και μελετήθηκε ο πλούτος της ιστορίας και του περιβάλλοντός του. Η γνώση αυτή και η ομορφιά των νησιών προσφέρονται σήμερα στον επισκέπτη, ως ένα δώρο, που απαιτεί σεβασμό και προστασία.